Беталок ЗОК, табл. с пролонг. высвоб. п.о. 25 мг, бл. 14, пач. картон. 1

Международное непатентованное наименование:

Розувастин.

Код АТХ:

Лекарственная форма:

Состав:

Действующее вещество: розувастатин кальция 5.315 мг/10.63 мг21.26 мг/42.52 мг (в пересчёте на розувастатин 5мг/10мг/20мг/40мг);

Вспомогательные вещества: кальция гидрофосфата дигидрат, гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза), кросповидон, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат;
Вспомогательные вещества для оболочки: готовая смесь для пленочной оболочки розовая [спирт поливиниловый, макрогол, тальк, титана диоксид, алюминиевый лак на основе красителя очаровательного красного, алюминиевый лак на основе красителя азорубина, алюминиевый лак на основе красителя солнечный закат жёлтый].

Описание:

Дозировка 5 мг и 20 мг: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой розового цвета.
Дозировка 10  мг и 40 мг: Двояковыпуклые таблетки продолговатой формы со скругленными концами, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с риской.

На поперечном разрезе ядро таблеток всех дозировок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа:

Гиполипидемичкское средство - ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор.

Фармакологические свойства:

Фармакодинамика:
Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы. фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалоновую кислоту, предшественник холестерина. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Розувастатин увеличивает число «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Розувастатин снижает повышенные концентрации холестерина-ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина, триглицеридов (ТГ), повышает концентрацию холестерина- липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП). а также снижает концентрации аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает концентрацию аполипопротеина A-I (АпоА-1), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС- ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП, ХС-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-1. Терапевтический эффект развивается в течение одной недели после начала терапии розувастатином, через 2 недели лечения достигает 90% от максимально возможного эффекта. Максимальный терапевтический эффект обычно достигается к 4-ой неделе терапии и поддерживается при регулярном приёме препарата.

Клиническая эффективность

Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии, вне зависимости от расовой принадлежности, пола или возраста, в том числе, у пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией. У 80% пациентов с гиперхолестеринемией IIa и IIb типа по Фредриксону (средняя исходная концентрация ХС-ЛПНП около 4,8 ммоль/л) на фоне приема розувастатина в дозе 10 мг концентрация ХС-ЛПНП достигает значений менее 3 ммоль/л.

У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получающих розувастатин в дозе 20-80 мг, отмечается положительная динамика показателей липидного профиля (исследование с участием 435 пациентов). После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель терапии), отмечается снижение концентрации ХС-ЛПНП на 53 %. У 33 % пациентов достигается концентрация ХС-ЛПНП менее 3 ммоль/л.

У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих розувастатин в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение концентрации ХС-ЛПНП составляет 22 %.

У пациентов с гипертриглицеридемией с начальной концентрацией ТГ от 273 до 817 мг/дл, получавших розувастатин в дозе от 5 мг до 40 мг один раз в сутки в течение шести недель, значительно снижалась концентрация ТГ в плазме крови.

Аддитивный эффект отмечается в комбинации с фенофибратом в отношении содержания триглицеридов и с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах в отношении содержания ХС-ЛПВП (см. также раздел «Особые указания»).

В клиническом исследовании с участием 984 пациентов в возрасте 45 - 70 лет с низким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) (10-летний риск по Фрамингемской шкале менее 10%), средней концентрацией ХС-ЛПНП 4,0 ммоль/л (154,5 мг/дл) и субклиническим атеросклерозом (который оценивался по толщине комплекса «интима- медиа» сонных артерий - ТКИМ) изучалось влияние розувастатина на толщину комплекса «интима-медиа». Пациенты получали розувастатин в дозе 40 мг/сутки либо плацебо в течение 2 лет. Терапия розувастатином значительно замедляла скорость прогрессирования максимальной ТКИМ для 12 сегментов сонной артерии по сравнению с плацебо с различием на -0,0145 мм/год [95 % доверительный интервал от -0,0196 до -0.0093; р < 0,001]. По сравнению с исходными значениями в группе розувастатина было отмечено уменьшение максимального значения ТКИМ на 0,0014 мм/год (0,12 %/год (недостоверное различие)) по сравнению с увеличением этого показателя на 0,0131 мм/год (1.12 %/год (р < 0,001)) в группе плацебо. До настоящего времени прямой зависимости между уменьшением ТКИМ и снижением риска сердечно-сосудистых событий продемонстрировано не было. Данное исследование проводилось у пациентов с низким риском ишемической болезни сердца (ИБС), для которых доза розувастатина 40 мг не является рекомендованной. Доза розувастатина 40 мг должна назначаться пациентам с выраженной гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Результаты другого клинического исследования у 17802 пациентов показали, что розувастатин существенно снижал риск развития сердечно-сосудистых осложнений (252 в группе плацебо по сравнению с 142 в группе розувастатина) (р < 0,001) со снижением относительного риска на 44%. Эффективность терапии была отмечена через 6 первых месяцев применения розувастатина. Отмечено статистически значимое снижение на 48 % комбинированного критерия, включавшего смерть от сердечно-сосудистых причин, инсульт и инфаркт миокарда (соотношение рисков: 0,52. 95 %, доверительный интервал 0,40-0,68, р < 0,001), уменьшение на 54 % возникновения фатального или нефатального инфаркта миокарда (соотношение рисков: 0,46. 95 %, доверительный интервал 0,30-0,70) и на 48 % - фатального или нефатального инсульта. Общая смертность снизилась на 20 % в группе розувастатина (соотношение рисков: 0,80, 95 %. доверительный интервал 0,67- 0,97, р = 0,02). Профиль безопасности у пациентов, принимавших розувастатин в дозе 20 мг, был, в целом, схож с профилем безопасности в группе плацебо.
Фармакокинетика:

Абсорбция и распределение. Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20 %. Объем распределения розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90 % розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Метаболизм. Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10 %) в печени. Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N- десметилрозувастатин и лактоновые метаболиты. N-десмети.трозувастатин примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90 % фармакологической активности по ингибированию

циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.

Выведение. Около 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный период полувыведения (Т1/2) розувастатина составляет примерно 19 часов. Т1/2 не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации 21,7 %). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс “печеночного’’ захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.

Особые популяции пациентов

Возраст и пол. Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.

Этнические группы. Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC (площади под кривой «концентрация-время») и Сmах (максимальной концентрации в плазме крови) розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европейцами. У индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и Сmах в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европейцев и представителей негроидной расы.

Почечная недостаточность. У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N- десметилрозувастатина существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин.) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметилрозувастатина в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность. У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности не выявлено увеличение Т1/2 розувастатина у пациентов с 7-ю баллами и ниже по шкале Чайлд-Пью. У двух пациентов с 8-ю и 9-ю баллами по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение Т1/2, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с более чем 9-ю баллами по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), в том числе, розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТ31В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1B1 (ОАТР1В1) c.521СС и ABCG2 (BCRP) c.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину в 1,6 и 2,4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 c.521ТТ и ABCG2 c.421СС.

Показания к применению:

Гиперхолестеринемия у взрослых (в качестве дополнения к диете для снижения повышенного уровня общего Хс, Хс-ЛПНП, апo B, соотношения общий Хс/Хс-ЛПНП и ТГ и для увеличения уровня Хс-ЛПВП при недостаточном ответе на диету и физические упражения):

- первичная гиперхолестеринемия (тип IIa, включая гетерозиготную семейную и тяжелую несемейную гиперхолестеринемию);

- комбинированная (смешанная) дислипидемия (тип IIb);

- гомозиготная семейная гиперхолестеринемия, при применении розувастатина отдельно либо в качестве дополнения к диете и другим липидоснижающим мероприятиям, таким как аферез.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у детей 10–17 лет (в качестве дополнения к диете для снижения повышенного уровня общего Хс, Хс-ЛПНП и апo B у мальчиков и девочек (не менее чем через 1 год после менархе) при неадекватной реакции только на диету).

Профилактика серьезных сердечно-сосудистых осложнений у взрослых пациентов без документально подтвержденных сердечно-сосудистых или цереброваскулярных осложнений в анамнезе, но имеющих как минимум два общепринятых фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (см. «Фармакология», Клинические исследования):

- снижение риска развития нефатального инфаркта миокарда;

- снижение риска развития нефатального инсульта;

- снижение риска развития осложнений при реваскуляризации коронарной артерии.

Международная классификация болезней:

• E78.0 Чистая гиперхолестеринемия
• E78.1 Чистая гиперглицеридемия
• E78.2 Смешанная гиперлипидемия
• E78.5 Гиперлипидемия неуточненная
• I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия
• I15 Вторичная гипертензия
• I21 Острый инфаркт миокарда
• I25.9 Хроническая ишемическая болезнь сердца неуточненная
• I64 Инсульт, не уточненный как кровоизлияние или инфаркт
• I70 Атеросклероз
• Z72.0 Употребление табака
• Z82.4 В семейном анамнезе ишемическая болезнь сердца и другие болезни сердечно-сосудистой системы

Противопоказания:

Меры предосторожности:

Общие

Перед началом применения розувастатина следует предпринять попытку контролировать гиперхолестеринемию с помощью соответствующей диеты, физических упражнений, снижения веса у пациентов с избыточным весом, а также путем терапии других сопутствующих заболеваний и связанных с ними факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Пациента следует предупредить о необходимости сообщать другим врачам о применении розувастатина или любого другого гиполипидемического средства.

ССС

Коэнзим Q10 (убихинон). В клинических исследованиях розувастатина уровень убихинона не измеряли. У пациентов, получавших другие статины, наблюдалось значительное снижение уровня циркулирующего убихинона. Клиническая значимость потенциального длительного дефицита убихинона, вызванного статинами, не установлена. Сообщалось, что снижение уровня убихинона в миокарде может привести к нарушению сердечной функции у пациентов с пограничной застойной сердечной недостаточностью.

Эндокринная система и метаболизм

Эндокринная система. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы нарушают синтез Хс и снижают его уровень, что теоретически может привести к снижению выработки стероидных гормонов надпочечниками или гонадами. Розувастатин не оказывал влияния на уровень нестимулированного кортизола и метаболизм щитовидной железы, оцениваемый по концентрации ТТГ в плазме. У пациентов, получавших розувастатин, не наблюдалось нарушения адренокортикального резерва и снижения концентрации кортизола в плазме крови. Клинические исследования с применением других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы показали, что эти ЛС не снижают концентрацию тестостерона в плазме. Действие ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы на мужскую фертильность не изучалось. Неизвестно влияние розувастатина на гипофизарно-гонадную ось у женщин в пременопаузе.

Пациенты, у которых развиваются клинические признаки дисфункции эндокринной системы на фоне приема розувастатина, должны находиться под соответствующим наблюдением. Следует проявлять осторожность при введении ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы или другого средства, используемого для снижения уровня Хс, пациентам, получающим другие ЛС (например, кетоконазол, спиронолактон или циметидин), которые могут снизить уровень эндогенных стероидных гормонов.

Уровень глюкозы в плазме крови. Сообщалось об увеличении уровня глюкозы натощак и HbA1c при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Для некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета уровень гипергликемии был достаточным, чтобы перевести их в диабетический статус. Польза от лечения продолжает перевешивать небольшой повышенный риск. Рекомендуется периодическое наблюдение за состоянием здоровья этих пациентов.

В исследовании JUPITER наблюдалось, что применение розувастатина в дозе 20 мг приводило к повышению уровня глюкозы в плазме крови, которого было достаточно, чтобы перевести некоторых пациентов с предиабетом в статус пациентов с сахарным диабетом (см. «Побочные действия»).

Липопротеин (а). У некоторых пациентов положительный эффект снижения уровня общего Хс и Хс-ЛПНП может быть частично ослаблен сопутствующим увеличением концентрации липопротеина (а). Современные данные свидетельствуют о том, что высокий уровня липопротеина (a) является серьезным новым фактором риска развития ИБС. В связи с этим важно поддержание и усиление мер по изменению образа жизни у пациентов с высоким уровнем риска, получающих розувастатин.

Влияние на печень, желчные пути и поджелудочную железу

Действие на печень. Розувастатин противопоказан пациентам с активным заболеванием печени или стойким повышением уровня трансаминаз в сыворотке крови по необъяснимым причинам, превышающим 3×ВГН.

Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется проводить функциональные пробы печени до начала и через 3 мес применения розувастатина или при титровании дозы до 40 мг. Следует отменить или снизить дозу розувастатина, если уровень трансаминаз более чем в 3 раза превышает ВГН.

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует применять с осторожностью пациентам, которые потребляют значительное количество алкоголя и/или имеют заболевание печени в анамнезе.

Дозозависимое повышение уровня трансаминаз наблюдалось у <0,5% пациентов, получавших розувастатин, по большей части эти случаи были легкими, бессимптомными и преходящими.

Имеются редкие пострегистрационные сообщения о фатальной и нефатальной печеночной недостаточности у пациентов, получавших статины, включая розувастатин (см. «Побочные действия»). При серьезном поражении печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой, возникшей во время лечения розувастатином, терапию необходимо немедленно прервать. Если альтернативной этиологии не обнаружено, нельзя возобновлять применение розувастатина.

Печеночная недостаточность. У пациентов с различной степенью печеночной недостаточности не выявлено доказательств увеличения воздействия розувастатина, за исключением 2 пациентов с наиболее тяжелыми заболеваниями печени (8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). У этих пациентов системное воздействие увеличивалось как минимум в 2 раза, по сравнению с теми, кто имел более низкие оценки по шкале Чайлд-Пью.

Действие на мышцы

Сообщалось о редких случаях рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью на фоне миоглобинурии, связанных с применением розувастатина и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы.

Воздействие на скелетные мышцы, выражающееся в виде миалгии, миопатии и в редких случаях рабдомиолиза, наблюдалось у пациентов, получавших розувастатин во всех дозах, в особенности в дозе 40 мг.

Миопатия, определяемая как мышечная боль или мышечная слабость в сочетании с увеличением уровня КФК более чем на 10×ВГН, должна пристально изучаться у любого пациента с диффузной миалгией, мышечной болезненностью или слабостью и/или заметным увеличением уровня КФК. Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о случаях необъяснимой боли, болезненности или слабости мышц, особенно если они связаны с недомоганием или лихорадкой. У пациентов с признаками или симптомами, указывающими на развитие миопатии, необходимо измерить уровень КФК. Применение розувастатина необходимо прекратить, если уровень КФК заметно повышен (>10×ВГН) или диагностирована или подозревается миопатия.

Имеются редкие сообщения о развитии иммуноопосредованной некротической миопатии (ИОНМ), аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками:

- проксимальная мышечная слабость и повышенный уровень КФК, которые сохраняются, несмотря на прекращение применения статинов;

- биопсия мышц, показывающая некротическую миопатию без значительного воспаления;

- улучшение при применении иммунодепрессантов.

Факторы, предрасполагающие к развитию миопатии/рабдомиолиза. Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует назначать с осторожностью пациентам с предрасполагающими факторами к развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

- наследственные мышечные расстройства в личном или семейном анамнезе;

- перенесенная ранее мышечная токсичность при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы;

- одновременное применение фибрата или ниацина;

- гипотиреоз;

- злоупотребление алкоголем;

- чрезмерные физические нагрузки;

- возраст >70 ??лет;

- почечная и печеночная недостаточность;

- диабет с жировым изменением печени;

- хирургические вмешательства и травмы;

- старческая астения;

- ситуации, при которых может произойти повышение уровня розувастатина в плазме крови (см. «Противопоказания», «Взаимодействие»). В исследованиях с применением розувастатина не было доказательств усиления воздействия на скелетные мышцы при совместном применении с производными фиброевой кислоты (включая фенофибрат и гемфиброзил), никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми ЛС и макролидными антибиотиками. Тем не менее у пациентов, получавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с сопутствующей терапией этими ЛС, наблюдалось увеличение случаев развития миозита и миопатии. Применение розувастатина необходимо временно приостановить ??или прекратить у любого пациента с острым тяжелым состоянием, указывающим на развитие миопатии или предрасполагающим к развитию рабдомиолиза (например, сепсис, гипотензия, серьезное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).

Почечная недостаточность

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин/1,73 м2) наблюдалось 3-кратное увеличение концентрации розувастатина в плазме по сравнению со здоровыми добровольцами, поэтому розувастатин в дозе 40 мг противопоказан этим пациентам (см. «Противопоказания»).

Почечная недостаточность от легкой до умеренной степени мало влияет на концентрацию розувастатина в плазме крови.

В ходе программы клинических исследований у пациентов, получавших розувастатин, наблюдались ??протеинурия, выявленная с помощью тест-полосок, и микроскопическая гематурия, преимущественно у тех, кто получал дозу выше рекомендуемого диапазона (т.е. 80 мг). Аномальные результаты анализа мочи (протеинурия, положительная при определении с помощью тест-полосок) наблюдались у пациентов, получавших розувастатин и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Это наблюдалось чаще у пациентов, принимавших дозу 40 мг, по сравнению с меньшей дозой розувастатина или статина сравнения. Появление белка в моче с нуля или следового количества до ++ (тест-полоска) или более наблюдалось у <1% пациентов в какой-то момент во время лечения с применением дозы 10 и 20 мг и примерно у 3% пациентов, получавших розувастатин в дозе 40 мг. Обнаруженный белок был в основном трубчатой формы. В большинстве случаев протеинурия была преходящей и уменьшалась или исчезала самопроизвольно при продолжении терапии. Не доказано, что это позволяет прогнозировать острое или прогрессирующее заболевание почек.

Тем не менее снижение дозы может быть рассмотрено у пациентов со стойкой необъяснимой протеинурией при плановом обследовании.

Гиперчувствительность

Сообщалось о развитии выраженного синдрома гиперчувствительности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, который включал один или несколько следующих признаков: анафилаксия, ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, ревматическая полимиалгия, васкулит, пурпура, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, положительный результат на антинуклеарные антитела, повышение СОЭ, эозинофилия, артрит, артралгия, крапивница, астения, светочувствительность, лихорадка, озноб, приливы, недомогание, одышка, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, включая синдром Стивенса-Джонсона. При подозрении на гиперчувствительность лечение должно быть прекращено (см. «Противопоказания»).

Особые группы пациентов

Дети (10-17 лет). Повышение уровня сывороточной КФК >10×ВГН наблюдалось чаще у педиатрических пациентов, получавших розувастатин, по сравнению с плацебо. Повышение уровня КФК >10×ВГН (с мышечными симптомами или без них) возникало чаще при увеличении дозы розувастатина. Оценка роста, веса, ИМТ и вторичных половых признаков по шкале Таннера у мальчиков и девочек как минимум через 1 год после менархе (от 10 до 17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, получавших лечение розувастатином, было ограничено периодом в один год. Хотя эндокринологические функции, такие как гормональные нарушения, не оценивались, розувастатин не оказывал заметного воздействия на рост или половое созревание. Влияние на менструальный цикл не оценивалось. Розувастатин в дозах более 20 мг в этой популяции пациентов не изучался.

Девочек-подростков следует проконсультировать о соответствующих методах контрацепции во время применения розувастатина.

Опыт применения розувастатина у педиатрических пациентов (8 лет и старше) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией ограничен 8 пациентами.

Пожилой возраст (≥65 лет). Не выявлено клинически значимых фармакокинетических различий между молодыми и пожилыми (≥ 65 лет) людьми. Тем не мение, пациенты пожилого возраста могут быть более подвержены риску развития миопатии.

Раса. Результаты фармакокинетических исследований, в т.ч. крупного исследования, проведенного в Северной Америке, продемонстрировали примерно двукратное увеличение средней экспозиции у пациентов монголоидной расы, имеющих филиппинское, китайское, японское, корейское, вьетнамское или азиатско-индийское происхождение, по сравнению с контрольной группой пациентов европеоидной расы. Это увеличение следует учитывать при выборе дозы, розувастатин в дозе 40 мг противопоказан пациентам монголоидной расы.

Применение при беременности и кормлению грудью:

Применение розувастатина противопоказано при беременности и кормлении грудью.

Дозы и способ применения:

Перорально, утром или вечером, с приемом пищи или без нее. Перед началом лечения пациент должен находиться на холестеринснижающей диете и придерживаться ее во время лечения. Режим дозирования подбирают индивидуально, в зависимости от показания и состояния пациента.

Побочное действие:

Опыт клинических исследований

Розувастатин обычно хорошо переносится. Побочные эффекты, наблюдаемые при его применении, обычно слабо выражены и носят преходящий характер.

Опыт клинических исследований розувастатина обширный, включая 9800 пациентов, получавших его в плацебо-контролируемых исследованиях, и 9855 пациентов — в активных контролируемых клинических исследованиях. По причине побочных действий терапия была отменена у 2,6% пациентов, получавших розувастатин, и 1,8% пациентов, получавших плацебо. Наиболее часто сообщалось о таких побочных реакциях, возникавших с частотой ≥1% и чаще, чем при применении плацебо, как: артралгия, боль в верхней части живота и повышение АЛТ. Побочные реакции, наблюдавшиеся или зарегистрированные в краткосрочных и долгосрочных исследованиях, приведены ниже.

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота побочных реакций, наблюдавшаяся в одном исследовании, может не отражать частоту, наблюдаемую на практике, и не должна сравниваться с частотой, полученной в другом клиническом исследовании. Информация о побочных действиях, полученная по данным клинических исследований, полезна для идентификации случаев, связанных с применением ЛС, и для приблизительной оценки.

Взрослые

Краткосрочные контролируемые исследования. В краткосрочных контролируемых исследованиях участвовало 1290 пациентов в рамках плацебо-контролируемых исследований продолжительностью от 6 до 16 нед (768 пациентов получали розувастатин) и 11641 пациент в рамках исследований с плацебо и активным контролем продолжительностью от 6 до 52 нед (5319 пациентов получали розувастатин). Во всех контролируемых клинических исследованиях у 3,2% пациентов было отменено применение розувастатина из-за побочных эффектов. Этот показатель был сопоставим с таковым, полученным в ходе плацебо-контролируемых исследований.

Ассоциированные с применением розувастатина побочные реакции, отмечавшиеся с частотой ≥1% у пациентов, принимавших участие в плацебо-контролируемых исследованиях, представлены в таблице 3.

Таблица 3

Побочные реакции, ассоциированные с применением розувастатина, отмечавшиеся с частотой ≥1% в любой группе лечения, по обобщенным данным плацебо-контролируемых исследований

Долгосрочные контролируемые исследования заболеваемости и смертности. В исследовании JUPITER по оценке применения статинов для первичной профилактики участвовало 17802 пациента, получавшие розувастатин в дозе 20 мг 1 раз в день (n=8901) или плацебо (n=8901); розувастатин в дозе 20 мг обычно хорошо переносился. Последующее наблюдение проводилось со средней продолжительностью до 2 лет.

Применение розувастатина было отменено из-за побочных реакций у 5,6% пациентов, по сравнению с 5,5% в группе пациентов, получавших плацебо. Наиболее часто к отмене терапии приводили миалгия, артралгия, боль в животе и запор. Ассоциированная с применением розувастатина побочная реакция, отмеченная с частотой ≥1% и чаще или с равной частотой, чем в группе плацебо, приведшая к отмене лечения, — миалгия (2,4 против 2%).

Побочные реакции, возникавшие в ходе исследования JUPITER независимо от причинной связи с лечением, наблюдавшиеся с частотой ≥1% и чаще, чем в группе плацебо, приведены в таблице 4.

Таблица 4

Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследовании JUPITER независимо от причинно-следственной связи с лечением с частотой ≥1% и чаще, чем в группе плацебо

Менее распространенные побочные реакции в клинических исследованиях. Частота побочных реакций во всех клинических исследованиях, которые рассматривались как возможные, вероятные или определенно связанные с применением розувастатина, приведена ниже.

Нечасто (≥0,1, <1%): кожный зуд, сыпь, крапивница, артралгия, мышечная слабость, артрит, запор, тошнота, диспепсия, ГЭРБ, повышение уровня АЛТ, КФК, печеночных ферментов, креатинина, парестезия, тремор, общая боль, протеинурия, синусит, бессонница, нарушение функции печени, головокружение, сахарный диабет.

Редко (≥0,01, <0,1%): миопатия (включая миозит), рабдомиолиз и реакции гиперчувствительности, включая отек Квинке.

Следующие дополнительные побочные реакции были отмечены в контролируемых клинических исследованиях, независимо от их причинно-следственной связи: случайная травма, боль в спине и груди, гриппоподобный синдром, инфекция мочевыводящих путей, диарея, метеоризм, гастроэнтерит, гипертонус, бронхит, усиленный кашель, ринит и фарингит.

Отклонения результатов гематологического и биохимического анализа от нормы. У небольшого числа пациентов, принимавших розувастатин, как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, наблюдалось дозозависимое увеличение уровня печеночных трансаминаз и КФК (см. «Меры предосторожности»).

Аномальные результаты анализа мочи (протеинурия, положительная при определении с помощью тест-полосок) наблюдались у небольшого числа пациентов, получавших розувастатин и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает спонтанно при продолжении лечения и не дает оснований прогнозировать острое или прогрессирующее заболевание почек (см. «Меры предосторожности»).

В исследовании JUPITER случаи сахарного диабета как предварительно заданного вторичного исхода наблюдались чаще у пациентов, получавших розувастатин (2,8%), чем плацебо (2,3%), и отмечалось небольшое увеличение числа пациентов, получавших розувастатин, с повышением уровня глюкозы натощак до ≥7 ммоль/л (126 мг/дл), в первую очередь среди пациентов с высоким риском развития диабета. Среднее значение HbA1c увеличивалось на 0,1% при применении розувастатина по сравнению с плацебо. Причинно-следственная связь между применением статинов и развитием сахарного диабета точно не установлена.

В долгосрочных контролируемых клинических исследованиях розувастатин не оказывал неблагоприятного воздействия на окулярные линзы.

Дети

Профиль безопасности розувастатина у педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (10–17 лет, мальчики и девочки как минимум через 1 год после менархе) был аналогичным таковому у взрослых, хотя повышение уровня КФК >10×ВГН (с мышечными симптомами или без них) наблюдалось чаще в клинических исследованиях с участием детей.

Применение розувастатина у педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией оценивалось в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании. Во время 12-недельной двойной слепой фазы (n=176) пациенты были рандомизированы в группы для получения розувастатина в дозе 5, 10 или 20 мг или плацебо. У 4 из 130 (3%) пациентов, получавших розувастатин (2 получали дозу 10 мг и 2 — 20 мг), наблюдалось увеличение уровня КФК >10×ВГН по сравнению с 0 из 46 пациентов, получавших плацебо. О развитии миопатии сообщалось у 2 пациентов, получавших розувастатин (один — в дозе 10, а другой — 20 мг). В ходе 40-недельной открытой фазы исследования с титрованием дозы до целевого значения 122 из 173 пациентов достигли дозы 20 мг, у 4 из 173 (2,3%) пациентов, получавших розувастатин в дозе 20 мг, уровень КФК увеличился до >10×ВГН (с мышечными симптомами или без них). Все пациенты с повышенным уровнем КФК либо продолжили лечение, либо возобновили его после перерыва.

В 12-недельной двойной слепой фазе миалгия отмечалась у 4 из 130 (3%) педиатрических пациентов, получавших розувастатин (1 в дозе 5 мг, 1 в дозе 10 мг и 2 в дозе 20 мг) по сравнению с 0 из 46 пациентов, получавших плацебо. В ходе 40-недельной открытой фазы с титрованием дозы до целевого значения миалгия была зарегистрирована у 5 из 173 (2,9%) педиатрических пациентов, получавших розувастатин.

Среднее изменение значений АЛТ и АСТ по сравнению с исходным уровнем было немного выше у получавших розувастатин, чем в группе плацебо, однако не определялось как клинически значимое. У одного пациента уровень АЛТ повышался до >3×ВГН и возвратился к норме после перерыва в лечении.

Сообщалось о двух случаях депрессии у педиатрических пациентов, получавших розувастатин в дозе 20 мг, один из которых, по оценке исследователя, имел причинно-следственную связь с лечением.

Не все побочные реакции, выявленные у взрослых пациентов, наблюдались в клинических исследованиях с участием детей. Однако у педиатрических пациентов и взрослых должны быть предусмотрены одинаковые меры предосторожности.

Передозировка:

Специфического лечения передозировки розувастатина не существует. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости принимать поддерживающие меры. Гемодиализ не приводит к значительному увеличению клиренса розувастатина.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

В клинических исследованиях с применением розувастатина не получено доказательств усиления скелетно-мышечных эффектов при его назначении с любой сопутствующей терапией. Тем не менее розувастатин и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать дозозависимое увеличение уровня сывороточных трансаминаз и КФК. Увеличение заболеваемости миозитом и миопатией наблюдалось у пациентов, получавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы одновременно с циклоспорином, производными фиброевой кислоты (включая гемфиброзил), никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми ЛС и макролидными антибиотиками.

Ингибиторы CYP450

Данные in vitro и in vivo свидельствуют об отсутствии клинически значимого взаимодействия розувастатина с CYP450 в качестве субстрата, ингибитора или индуктора. Следовательно, существует небольшая возможность лекарственного взаимодействия при совместном применении розувастатина и ЛС, метаболизирующихся с участием CYP450. Клиренс розувастатина не зависит от метаболизма с участием CYP3A4 в клинически значимой степени. Это было подтверждено в исследованиях с известными ингибиторами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A (кетоконазол, флуконазол).

Ингибиторы протеазы

Одновременное применение розувастатина с некоторыми ингибиторами протеаз может повышать его экспозицию (AUC) до 7 раз (см. таблицу 5). Необходимо отменить применение розувастатина или изменить дозу в зависимости от степени воздействия на экспозицию розувастатина (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности»).

Ингибиторы белков-переносчиков

Розувастатин является субстратом некоторых белков-переносчиков, включая OATP1B1 и BCRP. Совместное применение розувастатина и ЛС, которые являются ингибиторами этих транспортеров, может привести к увеличению концентрации розувастатина в плазме крови и повысить риск развития миопатии (см. «Меры предосторожности»).

Другие регуляторы липидного обмена

Совместное применение фенофибрата и розувастатина в дозе 10 мг не приводило к клинически значимым изменениям концентрации этих ЛС в плазме крови. Кроме того, в исследовании с участием 128 пациентов, получавших розувастатин в дозе 10, 20 и 40 мг плюс ниацин пролонгированного действия, или в другом исследовании с участием 103 пациентов, которые получали розувастатин в дозе 5 и 10 мг плюс фенофибрат, не наблюдалось случаев развития миопатии и выраженного повышения уровня КФК (>10×ВГН). По этим данным, ФКВ или ФДВ не наблюдалось. Нет данных о применении розувастатина с другими фибратами.

Основываясь на данных пострегистрационного наблюдения, гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы ниацина (никотиновой кислоты) могут увеличить риск развития миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, вероятно, потому, что они могут вызвать миопатию при назначении отдельно (см. «Меры предосторожности»). Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении такой комбинированной терапии.

Сопутствующая терапия без клинически значимого взаимодействия

Секвестранты желчных кислот. Розувастатин можно использовать в сочетании с секвестрантами желчных кислот (например, колестирамин).

Эзетимиб. Совместное применение эзетимиба привело к увеличению AUC розувастатина на 19%. Это небольшое увеличение не считается клинически значимым.

Кетоконазол. Совместное применение кетоконазола и розувастатина не привело к изменению концентрации розувастатина в плазме крови.

Эритромицин. Совместное применение эритромицина привело к небольшому снижению концентрации розувастатина в плазме крови. Это изменение не рассматривалось как клинически значимое.

Флуконазол. Одновременный прием флуконазола привел к увеличению AUC розувастатина на 14%. Это увеличение не считается клинически значимым.

Фосампренавир. Одновременный прием комбинации фосампренавир в дозе 700 мг плюс ритонавир в дозе 100 мг (2 раза в сутки, 8 дней) не оказал клинически значимого влияния на AUC розувастатина в дозе 10 мг (однократно).

Дигоксин. Совместное применение дигоксина и розувастатина не приводило к клинически значимому взаимодействию.

Рифампицин. Совместное применение рифампицина и розувастатина не приводило к изменениям концентрации розувастатина в плазме крови.

Другие ЛС. Хотя детальных исследований взаимодействия не проводилось, розувастатин применялся более чем у 5300 пациентов в клинических исследованиях. Многие пациенты получали различные ЛС, в т.ч. гипотензивные (бета-адреноблокаторы, БКК, ингибиторы АПФ, АРА и диуретики), противодиабетические (бигуаниды, производные сульфонилмочевины, ингибиторы альфа-глюкозидазы и тиазолидиндионы) и средства заместительной гормональной терапии, без клинических доказательств значительного неблагоприятного взаимодействия.

Лекарственное взаимодействие

Данные о ЛС, включенные в таблицу 5, основаны на сообщениях о случаях взаимодействия, результатах исследований или на возможности взаимодействия с учетом его значимости и серьезности (т.е. определенные как противопоказанные).

Таблица 5

Установленные или потенциальные лекарственные взаимодействия

При необходимости совместного назначения розувастатина с другими ЛС, способными увеличивать экспозицию розувастатина, его дозу следует корректировать.

Если ожидаемое увеличение экспозиции розувастатина (AUC) составляет приблизительно 2 раза или выше, начальная доза розувастатина не должна превышать 5 мг/сут. Максимальную суточную дозу следует корректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую при суточной дозе 40 мг, принимаемой без сопутствующих ЛС, способных к взаимодействию.

Исследования лекарственного взаимодействия у педиатрических пациентов (от 10 до 17 лет, мальчики и девочки как минимум через 1 год после менархе) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией не проводились.

Другие виды взаимодействия

Розувастатин можно принимать с пищей или без нее.

Одновременный прием байкалина (50 мг 3 раза в сутки, 14 дней) с розувастатином (20 мг, однократно) приводил к снижению AUC розувастатина на 47%. Одновременный прием силимарина (140 мг 3 раза в сутки, 5 дней) с розувастатином (10 мг, разовая доза) не приводил к изменению концентрации розувастатина в плазме крови.

Формы выпуска:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг, 10 мг, 20 мг, 40 мг.
По 7, 10, 14, 15, 20 или 30 таблеток в контурную ячейковую упаковку из плёнки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 1, 2, 3, 4 или 6 контурных йчейковых упаковок по 7, 10, 14, 15, 20 или 30 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Особые указания:

Мочевыделительная система

У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в основном 40 мг), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая в большинстве случаев была транзиторной. Такая протеинурия не свидетельствовала об остром заболевании почек или прогрессировании заболевания почек. У пациентов, принимающих розувастатин в дозе 40 мг, рекомендуется контролировать показатели функции почек во время лечения.

Опорно-двигательный аппарат

При применении розувастатина во всех дозах и, в особенности при приёме доз розувастатина, превышающих 20 мг. сообщалось о следующих воздействиях на опорно­двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз.

Определение креатинфосфокиназы (КФК)

Определение активности КФК не следует проводить после интенсивных физических нагрузок или при наличии других возможных причин увеличения активности КФК, что может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная активность КФК существенно повышен (в 5 раз выше, чем верхняя граница нормы), через 5-7 дней следует провести повторное измерение. Не следует начинать терапию, если повторный тест подтверждает исходную активность КФК (выше более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы).

До начала терапии

При назначении розувастатина, также как и при назначении других ингибиторов ГМГ- КоА-редуктазы, следует проявлять осторожность пациентам с имеющимися факторами риска миопатии/рабдомиолиза, необходимо рассмотреть соотношение риска и возможной пользы терапии и проводить клиническое наблюдение.

Во время терапии

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного сообщения врачу о случаях неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмах, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно повышена (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) или если симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже, если активность КФК в 5 раз меньше по сравнению с верхней границей нормы). Если симптомы исчезают, и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о повторном назначении розувастатина или других ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы в меньших дозах при тщательном наблюдении за пациентом.

18 Рутинный контроль активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышения уровня КФК в сыворотке во время лечения или при прекращении приема статинов, в том числе розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной системы и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами.

Не отмечено признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА- редуктазы в сочетании с производными фибриновой кислоты, включая гемфиброзил, циклоспорин, никотиновую кислоту, азольные противогрибковые средства, ингибиторы протеаз и макролидные антибиотики. Гемфиброзил увеличивает риск возникновения миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА- редуктазы. Таким образом, не рекомендуется одновременное применение розувастатина и гемфиброзила. Должно быть тщательно взвешено соотношение риска и возможной пользы при одновременном применении розувастатина и фнбратов или липидснижающих доз никотиновой кислоты. Противопоказано одновременное применение фибратов и розувастатина в дозе 40 мг.

Через 2-4 недели после начала лечения и/или при повышении дозы розувастатина необходим контроль показателей липидного обмена (при необходимости требуется коррекция дозы).

Печень

Рекомендуется проводить определение показателей функции печени до начала терапии и через 3 месяца после начала терапии. Следует прекратить прием розувастатина или уменьшить его дозу, если активность трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы.

У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома терапия основных заболеваний должна проводиться до начала лечения розувастатином.

Этнические группы

В ходе фармакокинетических исследований среди китайских и японских пациентов отмечено увеличение системной концентрации розувастатина по сравнению с показателями, полученными среди пациентов - европеоидов. Следует учитывать данный факт при назначении розувастатина данным группам пациентов (см. разделы «Фармакокинетика», «Способ применения и дезы»).

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Не рекомендуется одновременное применение розувастатина с ингибиторами протеазы ВИЧ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых статинов, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение веса и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию статинами.

Сахарный диабет 2-го типа

У пациентов с концентрацией глюкозы от 5,6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета 2-го типа.

Лактоза

В состав препарата входит лактозы моногидрат, поэтому препарат не следует принимать у пациентов при непереносимости лактозы дефиците лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Исследования по изучению влияния розувастатина на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились.

Так как во время терапии розувастатином может возникать головокружение, следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Срок годности:

3 года.Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения:

При температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска:

Отпускают по рецепту.

Производитель/Организация, принимающая претензии:

АО "АЛИУМ", Россия.
Московская обл., г.о Серпухов, п. Оболенск, тер. Квартал А, д. 2.
Выпускающий контроль качества

Московская обл., г.о Серпухов, п. Оболенск, тер. Квартал А, д. 2, стр. 1.
Тел: +7(495) 646-28-68.
E-mail: info@binnopharmgroup.ru